พระเจ้าโพธิศาละราช เป็นพระราชโอรสของพระเจ้าวิชุลละราช ประสูติเมื่อ พ.ศ. 2049 ได้ขึ้นครองราชย์สมบัติต่อจากพระราชบิดาเมื่อ พ.ศ. 2063 ในรัชกาลนี้มีการทำนุบำรุงพระพุทธศาสนาอย่างมาก ให้ยกเลิกพิธีบูชาหอผีหลวงที่สบดงแล้วสร้างวัดสังคโลกขึ้นแทน ค้นพบพระตำนานอุรังคธาตุจึงให้คัดลอกไว้
ในรัชกาลนี้ ในกรุงศรีอยุธยาเกิดความวุ่นวายขึ้น เจ้าไชยราชาธิราชได้ลี้ภัยมาเวียงจันทน์หลังจากที่เกิดขัดแย้งกับสมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ 4 สมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ 4 ได้ยกทัพขึ้นมาตามจับตัวใน พ.ศ. 2076 พระเจ้าโพธิศาลราชตีทัพกรุงศรีอยุธยาแตกพ่ายไปได้ สมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ 4 เสด็จสวรรคตด้วยโรคฝีดาษในปีเดียวกันนั้น เจ้าไชยราชาธิราชจึงกลับไปเมืองสองแควและยกทัพลงไปยึดครองกรุงศรีอยุธยาได้สำเร็จ และได้ครองราชย์สมบัติต่อมา
ใน พ.ศ. 2085 เมืองเชียงใหม่เกิดกบฏจนเกิดความวุ่นวาย สมเด็จพระไชยราชาธิราชจากกรุงศรีอยุธยาและพระเจ้าโพธิศาลราชจากหลวงพระบางได้ยกทัพไปช่วยปราบกบฏ แต่เมื่อไปถึง ฝ่ายเชียงใหม่ปราบกบฏได้แล้ว โดยมีพระนางจิรประภาเป็นผู้สำเร็จราชการ แต่ยังหากษัตริย์ไม่ได้ พระเจ้าโพธิศาละราชได้เสนอให้พระราชโอรสคือเจ้าเชษฐวังโสซึ่งมีเจ้านางยอดคำทิพเชื้อพระวงศ์เชียงใหม่เป็นพระมารดาขึ้นเป็นกษัตริย์ ทางเชียงใหม่ตอบตกลง เจ้าเชษฐวังโสจึงไปครองเมืองเชียงใหม่ใน พ.ศ. 2090
พระเจ้าโพธิศาละราชครองราชย์สมบัติมาจนถึง พ.ศ. 2093 ก็เสด็จสวรรคตจากอุบัติเหตุในการคล้องช้าง หลังจากพระองค์สวรรคต พระโอรสของพระองค์คือเจ้าล้านช้างที่พระมารดามีเชื้อสายทางกรุงศรีอยุธยาและเจ้าวรวังโสที่พระมารดามีเชื้อสายทางหลวงพระบางได้ชิงราชสมบัติกัน ในที่สุดจึงต้องไปทูลเชิญเจ้าเชษฐวังโสกลับมาครองราชย์สมบัติที่หลวงพระบาง
