อำเภอสามโคกเดิมเป็น "เมืองสามโคก" เพราะมีโคกโบราณอยู่ในเมือง 3 แห่ง เมืองสามโคกเป็นเมืองเก่าแก่มาช้านาน ปรากฏหลักฐานเมื่อหลังแผ่นดินสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ ครั้งกรุงศรีอยุธยาเป็นราชธานี ที่ตั้งดั้งเดิมของเมืองสามโคกอยู่ที่บริเวณวัดพญาเมือง (ปัจจุบันเป็นวัดร้างอยู่ใกล้ ๆ กับวัดป่างิ้ว) เมื่อเสียกรุงศรีอยุธยาแก่พม่าครั้งที่ 1 ในปีพ.ศ. 2112 เมืองนี้ได้ร้างไป
จนถึงพ.ศ. 2203 ในรัชสมัยสมเด็จพระนารายณ์มหาราช สมิงเปอกับพรรคพวกมอญด้วยกัน 11 คน ได้พาครอบครัวมอญประมาณหมื่นคนอพยพหนีการกดขี่ของพม่าเข้ามาพึ่งพระบรมโพธิสมภารสมเด็จพระนารายณ์มหาราช พระองค์ได้โปรดเกล้าฯ ให้ไปตั้งบ้านเรือนอยู่ที่ "บ้านสามโคก" ริมฝั่งแม่น้ำเจ้าพระยาฝั่งตะวันตก (บริเวณระหว่างวัดตำหนักกับวัดสะแก) ชุมชนมอญได้ขยายตัวเจริญรุ่งเรืองขึ้นตามลำดับ จึงได้ตั้งเป็นเมืองขึ้นในบริเวณใกล้กับวัดสิงห์และใช้ชื่อว่า เมืองสามโคก
การอพยพของชาวมอญที่ได้เข้ามาขอพึ่งพระบรมโพธิสมภารหลังจากรัชสมัยสมเด็จพระนารายณ์มหาราชแล้ว ได้มีการอพยพครั้งสำคัญอีกสองครั้ง คือ ในปี พ.ศ. 2317 ซึ่งตรงกับรัชสมัยของสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช โดยมีพญาเจ่ง- ตะละเส่งกับพระยากลางเมืองเป็นหัวหน้า และในปีพ.ศ. 2358 ซึ่งตรงกับรัชสมัยของพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย (รัชกาลที่ 2 แห่งกรุงรัตนโกสินทร์) โดยมีสมิงรามัญเมืองเมาะตะมะเป็นหัวหน้า ได้โปรดเกล้าฯ ให้ชาวมอญที่อพยพมากทั้งสองครั้งนี้ส่วนหนึ่งไปตั้งบ้านเรือนอยู่ที่เมืองสามโคก และอีกส่วนหนึ่งให้ไปตั้งบ้านเรือนอยู่ที่ปากเกร็ด เมืองนนทบุรี และเมืองนครเขื่อนขันธ์ (อำเภอพระประแดง จังหวัดสมุทรปราการ ในปัจจุบัน)
ปรากฏหลักฐานว่า พระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย พร้อมด้วยกรมพระราชวังบวรมหาเสนารักษ์ ได้เสด็จพระราชดำเนินมาประทับแรม ณ ที่พลับพลาริมแม่น้ำเจ้าพระยาฝั่งตะวันออกเยื้องเมืองสามโคก (บริเวณวัดปทุมทองปัจจุบัน) ทรงรับดอกบัวหลวงจากชาวมอญที่นำมาทูลเกล้าฯ ถวายอย่างมากมาย และประกอบกับในครั้งนั้น เดือน 11 เป็นฤดูน้ำหลาก ดอกบัวบานสะพรั่งอยู่ทั่วไป ด้วยเหตุนี้พระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัยจึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามเมืองสามโคกใหม่เพื่อให้เป็นสิริมงคลว่า เมืองประทุมธานี และยกฐานะขึ้นเป็นหัวเมืองชั้นตรี (ภายหลังเปลี่ยนการสะกดเป็น "ปทุมธานี")
ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 5) ได้ทรงตั้งเป็น อำเภอสามโคก ตามพระราชบัญญัติการปกครองท้องที่ ร.ศ.116 (พ.ศ. 2440) จึงได้ย้ายที่ว่าการอำเภอไปตั้งในที่แห่งใหม่ที่ปากคลองบางเตยข้างเหนือริมฝั่งแม่น้ำเจ้าพระยาฝั่งตะวันตก
เมื่อปี พ.ศ. 2524 นายสุนทร ศรีมาเสริม นายอำเภอสามโคกได้พิจารณาเห็นว่า อาคารที่ว่าการอำเภอสามโคกหลังเก่าเป็นเรือนไม้ชั้นเดียวใต้ถุนสูงสร้างเมื่อปี พ.ศ. 2464 มีสภาพชำรุดทรุดโทรมและตั้งอยู่ริมแม่น้ำเจ้าพระยา สถานที่คับแคบเนื่องจากถูกน้ำเซาะ ตลิ่งพังเหลือที่ดินน้อยมาก ยากแก่การป้องกัน จึงให้ดำเนินการย้ายไปสร้างอาคารที่ว่าการอำเภอในที่แห่งใหม่ซึ่งอยู่ติดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 3111 (สามโคก-เสนา) เยื้องไปทางทิศใต้ในเขตตำบลบางเตย บนเนื้อที่ 7 ไร่เศษ ซึ่งนายสำรวย พึ่งประสิทธิ์ ผู้ว่าราชการจังหวัดปทุมธานี ได้เป็นประธานประกอบพิธีวางศิลาฤกษ์เมื่อวันที่ 24 สิงหาคม พ.ศ. 2526 ตรงกับวันแรม 1 ค่ำ เดือน 9 ร.ศ. 201 เวลา 11.56 น.
พื้นที่อำเภอสามโคกแบ่งเขตการปกครองย่อย เป็น 11 ตำบล แต่ละตำบลแบ่งออกเป็น หมู่บ้าน รวม 58 หมู่บ้าน ได้แก่
